Jako fabularny prequel filmowego cyklu, Terminator: Resistance przenosi nas do Stanów Zjednoczonych ogarniętych chaosem po buncie maszyn. Akcja gry toczy się jakiś czas przed tym, gdy jeden z modeli T-800 został wysłany w przeszłość, by wyeliminować Sarah Connor, a co za tym idzie - nie dopuścić do narodzin Johna Connora, czyli przyszłego przywódcy ludzkiego ruchu oporu.

W trakcie zabawy wcielamy się w Jacoba Riversa - w jednego z buntowników, którego drużyna została wymordowana przez roboty. Kiedy protagonista trafia na grupę innych ocalałych, wraz z nimi udaje się w pełną niebezpieczeństw podróż przez zdemolowaną Amerykę, by powstrzymać zwycięski pochód maszyn. Fabuła gry jest w pewnym stopniu nieliniowa, a to, jak potoczą się losy bohatera i jego przyjaciół, zależy od decyzji podejmowanych przez nas w toku zabawy.

W Terminator: Resistance akcję obserwujemy z perspektywy pierwszej osoby (FPP). Na przestrzeni szeregu misji rozgrywających się na rozległych mapach zajmujemy się przede wszystkim realizacją różnorodnych zadań oraz walką z tytułowymi maszynami; oponentom stawiamy czoła w pojedynkę lub u boku innych żołnierzy kontrolowanych przez sztuczną inteligencję. Podczas starć robimy użytek z rozbudowanego arsenału broni palnej i rozmaitych gadżetów, które znajdujemy bądź samodzielnie wytwarzamy (a w razie potrzeby – ulepszamy), wykorzystując w tym celu pozyskane zasoby. W miarę postępów zdobywamy doświadczenie i odblokowujemy kolejne umiejętności oraz rozwijamy już posiadane. Oprócz zdolności bojowych przydatne mogą okazać się inne "skille", jak na przykład otwieranie coraz bardziej skomplikowanych zamków.

Choć wśród przeciwników nie brakuje takich, których pokonanie nie stanowi większego problemu (pod warunkiem, że celnie trafiamy w ich słabe punkty), jak drony zwiadowcze czy roboty-pająki, w trakcie wymiany ognia warto ukrywać się za osłonami, zwłaszcza że życie nie regeneruje się tu automatycznie, a nadwątlone siły można przywrócić przy pomocy znajdowanych po drodze apteczek. Nieco inaczej wyglądają natomiast spotkania z wyżej wspomnianymi T-800. Te bowiem są wyjątkowo odporne na obrażenia, a przy tym dysponują potężną siłą ataku, przez co początkowo musimy przekradać się za ich plecami i za wszelką cenę unikać bezpośrednich konfrontacji; dopiero z czasem nasz potencjał bojowy wzrasta na tyle, że możemy stanąć z nimi do walki jak równy z równym.